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                自噬與2型糖尿病的關系及中藥的幹預作用

                來源:ag8亚洲游戏国际平台中心 作者:洪金妮 黎巍威 王學 發表於:2015-12-16 14:22  點擊:
                【關健詞】自噬;2型糖尿病;並發癥;中醫藥
                胰島素抵抗(insulinresistance,IR)和胰島β細胞分泌功能缺陷是誘導2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)發生的主要機制,而線粒體受損是參與IR和胰島β細胞損傷的重要環節,研究顯示自噬作為一種細胞的自我保護機制,在維持胰島β細胞結構和功能、改善IR等方面發揮著重要作用。近期研究表明中藥可通過調節細胞自噬,進而改善胰島β細胞和胰島素抵抗,對2型糖尿病及其並發癥起到防治作用。該文將就自噬與2型糖尿病的關系及中藥的幹預作用的研究進展做綜述。

                        自噬(autophagy)是真核細胞內普遍存在的一種代謝現象,是細胞通過雙層膜結構包裹細胞器形成囊泡,再運送到溶酶體中降解內容物,回收利用所產生的大分子為細胞提供代謝所需物質和能量的生理過程[1-2]。它雖是一種自我保護形式,但過度的自噬會導致細胞死亡,稱為Ⅱ型程序性細胞死亡[3]。
                2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)的發生是胰島素抵抗(insulinresistance,IR)和胰島β細胞分泌功能缺陷共同造成的,而線粒體受損是參與IR和胰島β細胞損傷的重要環節,研究顯示自噬可降解並再利用受損的線粒體以維持胰島β細胞的結構和功能,保持胰島β細胞處於穩態[4-5],同時自噬激活還能通過對抗糖脂毒性損害、改善IR[6]、改善內質網應激、減少非折疊蛋白反應[7]等途徑發揮改善T2DM癥狀,避免機體代謝異常所致的進一步損傷的作用。本文將對自噬與T2DM的關系,以及基於調節自噬防治T2DM的中藥研究進行相關綜述。
                1自噬與胰島β細胞
                近來研究表明,T2DM時自噬激活增多,當機體處於█高血糖狀態,機體可發生氧化應激損傷、營養因子匱乏等病理生理改變,促進β細胞自噬,進而減輕高血糖引起的損傷。Masini等[8]通過觀察糖尿病和非糖尿病患者的胰島細胞發現,糖尿病患者胰島細胞死亡數量和自噬體數量均多於非糖尿病患者,2型糖尿病患者的胰島β細胞內自噬水平也顯著增加[9]。動物實驗發現,高脂飼料餵養的糖尿病小鼠和胰島素分泌缺陷動物模型Rab3A-/-小鼠的胰島β細胞存在自噬激活現象[10-11];用鏈脲佐菌素(STZ)誘導實驗性糖尿病大鼠模型,其β細胞內較早出現自噬,以防止細胞遭受外來應激損害[12];糖尿病db/db小鼠和高脂餵養的非糖尿病C57BL/6小鼠其胰島β細胞內自噬水平較標準飲食餵養組高,而胰島細胞特異的自噬基因ATG7敲除小鼠(Atg7△βcell)在高脂餵養後其β細胞雕亡增加且代償增殖能力受損[10]。在遺傳性糖尿病大鼠(zukerdiabeticfattyrat,ZDF)及長期處於高糖或高脂培養條件下的β細胞中檢測到自噬標記物LC3,因此推測自噬增多可能是T2DM時胰島β細胞普遍存在的現象[5],並且胰島β細胞自噬發生後將進一步影響細胞的病理生理。
                首先,自噬能誘導胰島β細胞代償性增生。Ebato等[10]發現,長期高脂飲食餵養可誘導糖尿病模型小鼠的▓胰島β細胞自噬提高。高脂飲食餵養Atg7△βcell小鼠12周,β細胞出現雕亡,代償性增生能力受損,退化細胞增多,P62蛋白積累,其胰島素耐量與未敲除小鼠(Atg7F/F)相似,但腹腔葡萄糖耐量受損程度和隨機血糖水平高於Atg7F/F小鼠。形態學檢查發現,高脂餵養12周後Atg7F/F小鼠胰島面積增加了2倍,而Atg7△βcell小鼠胰島面積增加不明顯。由此推測,自噬缺乏抑制了胰島β細胞的代償性增生。
                其次,自噬還具有維持胰島β細胞數量、結構和功能的作用。作為2型糖尿病發病的一個關鍵環節,β細胞數量的減少多被歸因於雕亡,然而自噬相關的細胞死亡最近引起了學者的關註。自噬參與的細胞死亡稱為自噬相關的細胞死亡(autophagy-associatedcelldeath)[13],這種細胞死亡以胞質空泡化為特征,表現為胞漿內出現大量包裹著胞漿和細胞器的空泡結構以及溶酶體酶對空泡內成分的降解。在2型糖尿病病人的胰島β細胞內,觀察到自噬相關的細胞死亡[8]。Atg7△βcell小鼠表現為低胰島素血癥和高血糖的同時,其胰島β細胞數量、胰島素分泌量比未敲除小鼠明顯減少,同時β細胞中出現很多異常的超微結構[5]。
                但目前仍然很難確定自噬究竟是細胞死亡形式的直接原因,還是在挽救細胞死亡失敗後的伴隨現象。Beclin1是介導其他█自噬蛋白定位於前自噬小體的關鍵因子,其表達與自噬的發生成正相關,而LC3-Ⅱ定位於前自噬體和自噬體,其含量與自噬泡數量成正比。組織蛋白B和D與細胞雕亡密切相關,而溶酶體相關性膜蛋白-2(LAMP-2)是自噬的負性調節蛋白,減少LAMP-2的表達可以增加自噬,在對T2DM患者的研究中證實Beclin1和Atg1(參與自噬的起始過程)表達無明顯變化,但LAMP-2和組織蛋白酶B和D(參與自噬之後的過程)的表達減少。當正常人群的胰島暴露於非酯化脂肪酸時可觀察到大量液泡積聚,同時伴有胰島β細胞死亡增加和LAMP-2表達減少[14]。說明自噬在胰島素降解中起關鍵作用。
                2自噬與IR
                自噬與IR之間的研究尚存在爭議。一方面,現有研究證實高胰島素能抑制自噬,反之,IR狀態下自噬應該上調,這可能是清除受損細胞器以避免細胞死亡的重要機制[15]。另一方面,自噬與內質網應激介導的IR之間的機制尚不明確。AertsJM等研究認為自噬能夠維持細胞器功能,自噬缺陷可加重內質網應激並引起IR[16]。而CodognoP等研究人內質網應激通過增加自噬引起3T3-L1小鼠脂肪細胞胰島素受體下調和胰島素抵抗[17],由此可見自噬與胰島素抵抗的關系有待進一步研究。

                        3自噬與T2DM並發癥及中藥對其的幹預治療 

                  糖尿病並發癥是嚴重影響糖尿病患者生存狀態的疾病。有學者發現,自噬除了與胰島β細胞、IR等有關,還與延緩糖尿病腎病等慢性並發癥的發生發展有關。
                3.1自噬與糖尿病腎病(diabeticnephropathy,DN)足細胞是腎小球濾過屏障的重要組成部分,是DN進展的核心環節。而自噬可能是維持足細胞和近端腎小管上皮細胞結構及功能穩定的重要因素。研究發現,在電鏡下STZ糖尿病大鼠腎臟組織中均可見少量自噬溶酶體,但大鼠腎臟組織LC3-Ⅱ的表達比正常組顯著減少,反之當自噬溶酶體增多時則可減輕糖基化終產物AGEs對DN的損傷[18],提示抑制自噬活化可能與DN的形成有關[19]。另有學者發現,通過限食幹預可以改善腎臟的自噬功能,可見Wistar肥胖大鼠近曲小管線粒體腫脹變形,腎小體基質面積、腎小體纖維化面積、間質纖維化面積增加等病理形態改變,糖化血紅蛋白Alc、尿白蛋白排泄率、核轉錄因子κB,P62蛋白均較正常組升高,而肌酐清除率和沈默信息調節因子1(silentinformationregulator1,Sirt1)降低,Sirt1的活性可影響線粒體代謝和功能,其作為代謝相關疾病治療研究的熱點,可能成為在腎臟疾病的新治療靶點[20]。改善自噬功能從而減輕糖尿病引起的腎臟損害,正是通過Stir(責任編輯:ag8亚洲游戏国际平台中心)轉貼於ag8亚洲游戏国际平台中心: /(代寫代發論文█_廣州畢業論文代筆_廣州職稱論文代發_廣州論文網)

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